La investigación en Neurorrehabilitación
Los avances tecnológicos, complementados con la Medicina Regenerativa, jugarán un papel fundamental en la necesaria evolución de la Rehabilitación Neuronal
En el ámbito de la rehabilitación, los Trastornos Neurológicos (Lesión Cerebral Traumática, Accidente Cerebrovascular, Lesión de la Médula Espinal, Polineuropatías y otras Patologías Neurológicas), son los que precisan mayor número de intervenciones y, por lo general, de tipo intensivo. Debido a la urgente necesidad de dar respuesta a la creciente demanda asistencial, durante estos últimos años la Medicina de la Rehabilitación ha empezado a dar gran énfasis al desarrollo de la investigación, centrándose en la Medicina Basada en la Evidencia.
Contexto actual: avances en Trasplantes Celulares para tratar los Trastornos Neurológicos
En estos últimos años, se han desarrollado diferentes estrategias de abordaje en el apartado de Trasplantes Celulares que han abierto nuevas posibilidades de profundizar en los mecanismos de recuperación de lesiones del Sistema Nervioso Central (SNC). La Lesión Medular, como uno de los hechos más graves que puede sufrir una persona lo largo de su vida de una forma brusca y sin previo aviso, representa un buen modelo de análisis de los posibles mecanismos de recuperación neuronal.
Los tres problemas fundamentales asociados con las Lesiones de la Médula Espinal son la Muerte Neuronal secundaria, la formación de un ambiente que inhibe la regeneración del axón (una de las tres partes principales que constituyen la neurona) y la formación de una cicatriz en las células gliales (que son aquellas que componen el tejido nervioso). Para hacer frente a dichos problemas se están ensayando diversas estrategias reparadoras con la finalidad de restituir parcialmente las funciones abolidas tras la lesión.
Durante estas dos últimas décadas, se han realizado diferentes estudios preclínicos sobre Trasplantes Celulares en el modelo de la Lesión Medular. Se han ensayado trasplantes de varios tipos de células en función de su potencial de formación de mielina (que es la sustancia que rodea a las neuronas) y con esto promover el crecimiento del axón. Asimismo, se ha visto que muchas de las células aplicadas tienen capacidad de secretar factores tróficos, es decir, proteínas con efectos neuroprotectores, capaces de promover fenómenos de neuroplasticidad en la Médula Lesionada. Lo que sí queda claro es que los posibles efectos beneficiosos de las Terapias Celulares deben ser multifactoriales y que no pueden ser atribuidos únicamente a un solo mecanismo.
Metodología aplicada en los Trasplantes Celulares
Hoy en día, no existe aún un consenso entre los diferentes grupos de investigación sobre la metodología a aplicar en el Trasplante de Células: el tipo de células, el perfil de los sujetos a trasplantar o los beneficios y riesgos de la técnica. La mayoría de los trasplantes utilizados se basan en la aplicación directa en el lugar de la lesión, o próximo a ella, de una pequeña cantidad de células en suspensión a través de múltiples inyecciones. Otras formas de administración que se han ensayado son la introducción de estas mismas células vía intratecal, esto es, inyectando directamente dentro del espacio alrededor de la médula espinal, con resultados muy cuestionables.
Tipos de células utilizadas en los Trasplantes Celulares
En los Trasplantes Celulares, los tipos de células más utilizados son: células de Schwann, células del bulbo olfatorio, células progenitoras (adultas o embrionarias) y células mesenquimales. Las ventajas y desventajas de cada implante son conocidas y es probable que finalmente se necesite una mezcla de diferentes estirpes celulares para obtener buenos o aceptables resultados.
Las células de Schwann, son las más estudiadas en la actualidad. Se trata de células del sistema nervioso periférico, formadoras de mielina, y se ha visto que no solo son capaces de remielinizar axones tras un Trasplante dentro de la Médula Espinal, sino que forman un sustrato que permite la regeneración axonal. Hasta ahora se conocen bien los efectos beneficiosos tras el trasplante en animales en el ámbito de la experimentación; los primeros estudios se fechan en 1981 con los trabajos de Duncan. Desde entonces hasta ahora, la mayoría de estudios se han realizado en ratones adultos y se ha postulado la posibilidad de utilizarlos en combinación con fármacos neuroprotectores o con Factores de Crecimiento. La traslación clínica a humanos de estos trabajos es aún difícil y se necesitan muchos más ensayos preclínicos que demuestren los posibles beneficios de la técnica.
Las células de glía envolvente de bulbo olfatorio son otras de las más estudiadas y han representado una prometedora vía de investigación, si bien se sabe que dependiendo del origen de la misma (ya sea nervio o mucosa) los resultados han sido muy variables. Los resultados publicados, a nivel de experimentación básica, han sido muy interesantes; sin embargo, su réplica en humanos ha estado muy cuestionada.
Respecto a estas células, cabe destacar el trabajo publicado por el grupo de Lima, en Portugal, en el que presentan las mejoras neurológicas mostradas en 11 de 20 lesionados crónicos (de más de 18 meses de evolución). Las críticas que ha recibido este trabajo por parte de grupos de expertos independientes, junto con los diferentes resultados publicados en la literatura a nivel básico dejan al descubierto las discrepancias en los resultados y la dificultad de repetir las mejoras neurológicas conseguidas por algunos autores. Por esto se ha concluido que se necesitan más estudios para realmente poder demostrar que el uso de células de glía envolvente de bulbo olfatorio son seguras y eficaces.
Otra tipo de células muy estudiadas son las células progenitoras, que han demostrado una capacidad relevante de integrarse en la médula espinal y conseguir, en la mayoría de estudios en roedores y en animales de mayor tamaño, mejoras funcionales que hacen de estas un buen modelo de trasplante. Sin embargo, el factor de riesgo en estas estirpes celulares la posibilidad de generar la formación de Teratomas y Tumores.
La FDA (Food and Drug Administration) autorizó en mayo de 2008 al laboratorio americano GERON, un ensayo en 8 pacientes con una Lesión Medular Aguda en Fase I, con células embrionarias. El primer Trasplante Celular en un paciente con una Lesión Medular Aguda con este tipo de células embrionarias se realizó en octubre de 2010. De los cuatro pacientes que recibieron estas células, ninguno de ellos presentó efectos adversos graves, pero tampoco ninguno de ellos experimentó ningún cambio neurológico. Desafortunadamente el estudio se suspendió en noviembre de 2014 por falta de financiación, pero es de esperar que, en un futuro próximo, algún otro grupo investigador recupere esta vía de trabajo.
En el caso de las células mesenquimales, se ha probado que aisladas de la médula ósea tras separar la fracción hematopoyética, tienen grandes propiedades de sobrevivir, integrarse y diferenciarse en células neurales en modelos de Lesión Medular. Este tipo de trasplantes, por sus escasos efectos secundarios, se han ensayado en diferentes tipos de lesión: Traumatismo Craneoencefálico, Ictus y Lesión Medular. A este respecto se encuentran en la literatura científica muchos trabajos en investigación básica, tanto en roedores, cerdos y primates, donde se presentan, en muchos de ellos, resultados favorables.
En relación a sus perspectivas translacionales, los Trasplantes con Células Mesenquimales, por su alta seguridad, se han ensayado en humanos, si bien los trabajos son en cohortes de pocos casos. En definitiva, se trata de injertos con un tipo de células ampliamente estudiado, pero la integración de las células en el lugar de la Lesión Medular es escasa, no acaba de convencer la diferenciación en células neurales y, muchas veces, los cultivos que son implantados contienen gran número de subpoblaciones de células mesenquimales.
Medicina Regenerativa
La Medicina Regenerativa hoy en día es una de las líneas más fascinantes para los investigadores, ya que representa un gran potencial para crear posibles puentes que atraviesen el lugar de la Lesión Neurológica y que favorezcan, a su vez, la regeneración axonal. El interés creciente por la eficacia de los Trasplantes con Células Madre en todas las partes del mundo es una realidad. Clínicos y pacientes abogan por un desarrollo más rápido de la Medicina Transnacional. Anuncios como la autorización por parte de la FDA del uso de células madre embrionarias en fase aguda de lesionados medulares creó una gran expectación, si bien, como siempre en estos casos, hay que ser extremadamente cautos y valorar las ventajas y desventajas que representa el uso de estas técnicas.
¿Sobreviven estos trasplantes?, ¿se integran en el lugar de la lesión o migran a otras partes?, ¿cómo influyen en el ambiente celular que rodea la lesión? Ante la inexistencia de cualquier estrategia probada en el campo de la Medicina Regenerativa que haya demostrado su utilidad para cambiar el pronóstico funcional de un paciente con una Lesión del Sistema nervioso central, y teniendo en cuenta los muchos intentos que se están llevando a cabo en diferentes lugares del mundo en estas últimas décadas para encontrar una solución eficaz, y frente a la demanda cada vez mayor del grupo afectado, el papel que deben ofrecer los clínicos expertos en Neurorrehabilitación es el de proporcionar una respuesta basada en el rigor científico y en el compromiso activo de potenciar la translación de los nuevos avances en Ingeniería Celular aplicados al tratamiento de la lesión Medular y al Daño Cerebral adquirido.
El papel de la Neurorrehabilitación en la investigación
Finalmente, es preciso comentar el papel de la Neurorrehabilitación (especialidad clínica que se dedica a restituir, minimizar y/o compensar las alteraciones funcionales aparecidas tras una lesión o enfermedad del sistema nervioso) en la investigación. Esta disciplina ha intensificado la investigación en dos áreas de la ciencia básica aceptadas por toda la comunidad científica como elementos esenciales en la comprensión de la recuperación funcional: la neuroplasticidad (capacidad de las neuronas para adaptar su actividad e, incluso, su morfología a las alteraciones del entorno y a las vías que utiliza tras una lesión del Sistema Nervioso Central) y la Recuperación Funcional espontánea y la Reparación Neuronal (intervenciones que se realizan sobre los circuitos neuronales con el fin de restaurarlos).
La Neurorrehabilitación tiene un papel básico en el estudio de los posibles mecanismos implicados en la neuroplasticidad, a través de Tecnología de Neuroimagen, Estudios Neurofisiológicos con potenciales eléctricos y magnéticos, Estimulación Cerebral No Invasiva, etc. En el campo de la reparación neural, la Neurorrehabilitación incluye todas las terapias relacionadas con la regeneración axonal, los Trasplantes Celulares y de tejidos para reemplazar las neuronas perdidas, así como el uso de Neuroprótesis para sustituir funciones perdidas tras una lesión o enfermedad del Sistema Nervioso Central.
Si analizamos las publicaciones en revistas indexadas en medicina, los términos “Rehabilitación” y “Medicina Basada en la Evidencia” no aparecen en los artículos hasta 1994. Desde entonces y hasta 2003, su coincidencia aumentó en 25,5 veces. El término “Neurorrehabilitación” sólo aparecía en una media de 10 artículos al año hasta 1994; a partir de esta fecha y hasta el 2003, el número anual de artículos indexados en Medline aumentó 9,4 veces. Durante ese mismo período, el número de artículos sobre “Neuroplasticidad” o “regeneración” y “rehabilitación física” aumentó 7,6 veces. Paralelamente, durante los últimos años, la industria tecnológica ha mostrado un gran interés por ocupar el “mercado emergente” de la Neurorrehabilitación, con un aumento exponencial de patentes, sin alcanzar, por el momento, el efecto observado en otros campos de la medicina como la Cardiología, la Nefrología, la Oncología, la Traumatología o la Imagen Médica.
Conclusiones
Los avances tecnológicos, complementados con la Medicina Regenerativa, jugarán un papel fundamental en la necesaria evolución de la Rehabilitación hacia un modelo rehabilitador centrado en el paciente, personalizado, que adapte los procedimientos a las características y necesidades de cada paciente; ubicuo, que integre los servicios de rehabilitación en la vida diaria del paciente; objetivo, con tecnologías y servicios que ayuden a la toma de decisiones; basado en la evidencia científica, que combine la experiencia clínica con los hallazgos de la investigación sistemática básica y clínica; abierto al aprendizaje, que facilite la generación de conocimiento; eficaz, que permita mantener el tratamiento con la suficiente intensidad y durante el período de tiempo necesario; con mayor alcance, que permita incrementar el número de pacientes que se pueden beneficiar del sistema; y sostenible, que exista un equilibrio entre el coste del servicio y los recursos disponibles.